پس از سکوت طولانی علی خامنه‌ای درباره خیزش سراسری علیه جمهوری اسلامی، او برای اولین بار در این زمینه اظهارنظر کرد و ضمن «اغتشاشات» خواندن این خیزش، آن را به آمریکا و اسرائیل نسبت داد.
خامنه‌ای که فرماندهی کل نیروهای مسلح جمهوری اسلامی را در دست دارد، روز دوشنبه ۱۱ مهر در یک مراسم نظامی شرکت کرد و درباره اعتراضات سراسری علیه جمهوری اسلامی گفت «با صراحت می‌گویم این حوادث طراحی آمریکا»، اسرائیل «و دنباله‌روهای آنهاست».
رهبر جمهوری اسلامی همواره اعتراضات مردمی در ایران و حتی در کشورهای عراق و لبنان علیه جمهوری اسلامی را به آمریکا و اسرائیل نسبت داده است.
او بدون ذکر اسم مهسا امینی، درباره کشته شدن او در بازداشت گشت ارشاد گفت: «دل ما هم سوخت اما واکنش به این حادثه که بدون تحقیق و بدون اینکه امر مسلمی وجود داشته باشد، عده‌ای بیایند خیابان‌ها را ناامن کنند، قرآن آتش بزنند، حجاب از سر زن محجبه بکشند، مسجد و حسینیه و خودروی مردم را به آتش بکشند، یک واکنش عادی و طبیعی نبود.»
مقام‌های جمهوری اسلامی بدون ارائه هیچ سندی مدعی شده‌اند که معترضان قرآن آتش می‌زنند و به «مقدسات» توهین می‌کنند، این در حالی است که فعالان مدنی می‌گویند این اتهام کذب، ترفند حکومت برای توجیه سرکوب معترضان است.
خامنه‌ای با این ادعا که خیزش سراسری «برنامه‌ریزی شده بود»، اعتراض به کشته شدن مهسا امینی را «بهانه» خواند و ادامه داد: «اگر قضیه این دختر جوان هم نبود، بهانه دیگری به‌وجود می‌آوردند تا امسال در اول مهر، در کشور نا امنی و اغتشاش ایجاد کنند.»
تاکنون دستکم ده‌ها معترض به دست نیروهای انتظامی و لباس شخصی‌های مسلح کشته شده‌اند، اما رهبر جمهوری اسلامی گفت: «در این حوادث بیش از همه به سازمان انتظامی کشور و به بسیج ظلم شد.»
همچنین در حالی که نوجوانان و جوانان حضور پررنگی در خیزش سراسری دارند، خامنه‌ای گفت: «برخی جوانان و نوجوانانی هستند که بر اثر هیجان ناشی از ملاحظه یک برنامه اینترنتی به خیابان می‌آیند. چنین افرادی را می توان با یک تنبیه متوجه کرد که اشتباه می‌کنند.»
پیشتر خامنه‌ای در سخنرانی روز چهارشنبه ۳۰ شهریور در جمع فرماندهان ارشد نظامی جمهوری اسلامی، بدون اشاره به مهسا امینی، آن را «امری حضیض» توصیف کرد. اما این صحبت‌های رهبر جمهوری اسلامی با اعتراض مردم در شبکه‌های اجتماعی روبه‌رو شد و کاربران صحبت‌های خامنه‌ای را بی‌ارزش دانستند.
همچنین در روزهای اخیر، جمعی از طلاب و مدرسان حوزه‌های علمیه قم، مشهد و تهران، با صدور بیانیه‌ای اعلام کردند بر فرض پذیرش ولایت ابتدایی علی خامنه‌ای، او به دلیل «جنایات و تقصیرات متعدد در طول حکومتش و تکبر، تفرعن و استبداد رای»، از ولایت منعزل (عزل) شده است.
غیبت خامنه‌ای در روزهای اخیر در حالی است که گزارش‌هایی درباره وخامت وضع سلامت او منتشر شده است.
پیش از خیزش سراسری، نیویورک تایمز به نقل از چهار منبع آگاه گزارش داد که رهبر جمهوری اسلامی برای رفع انسداد روده یک عمل جراحی انجام داده است.
نیویورک‌تایمز بعد از چند روز، این گزارش خود را بار دیگر تایید کرد.